人類遺傳基因詳細分析

發布日期:2016-10-19 10:10:48

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DNA,RNA和蛋白質的合成

遺傳物質被存儲在DNA的形式在大多數生物體。在人類中,每個細胞的核中含有3×10 9分布在23對染色體的DNA的堿基對,并且每個單元具有遺傳物質的兩個副本。此統稱為人類基因組。人類基因組包含大約30萬個基因,其中每一個編碼一種蛋白質。

在人類基因組中的DNA的大片被轉錄,但不為蛋白質編碼。這些區域被稱為內含子,彌補約95%的基因組。人類基因組的堿基序列,現在已知的精度的一個合理程度,但我們還不知道為什么如此的它是非編碼。一些本非編碼DNA的控制基因表達,但有多少它的目的尚不清楚。這是一個引人入勝的主題是一定要在未來幾年內迅速推進。

分子生物學中心法則指出,DNA使RNA生成蛋白質圖1)。

分子生物學中心法則:DNA使RNA生成蛋白質

圖1 | 分子生物學中心法則:DNA使RNA生成蛋白質

由其中DNA復制的RNA的過程稱為轉錄,并通過其中的RNA被用于產生蛋白質被稱為翻譯

DNA復制

每次細胞分裂,各DNA的其雙鏈的分裂成兩個單鏈。每個單鏈充當互補DNA的新鏈的模板。其結果是,每一個新的小區都有它自己的完整基因組。這個過程被稱為DNA復制復制是通過在模板鏈與進入脫氧核苷三磷酸的堿的沃森-克里克配對控制,并通過DNA聚合酶定向。它是一個復雜的過程,特別是在真核細胞中,涉及的酶的陣列。細菌DNA的復制的簡化版本中描述如圖2

在細菌DNA復制

圖2 | 細菌DNA復制簡化DNA復制的代表性細菌。

DNA生物合成的收益在5'至3'的方向。這使得無法進行DNA聚合酶同時合成兩條鏈。雙螺旋的一部分,必須先放松,這是由導解旋酶。

前導鏈連續地合成,但相反鏈被復制在約1000個堿基的短脈沖串,作為隨鏈模板變得可用。由此產生的短鏈稱為岡崎片段(他們的發現者,禮治和岡崎Tsuneko后)。細菌至少有三個不同的DNA聚合酶:POL我,聚合酶II和聚合酶III; 這是波爾三是主要參與鏈的延伸。奇怪的是,DNA聚合酶不能啟動DNA合成從頭,但需要用無3'-羥基的短引物。這在由RNA聚合酶(稱為DNA的引物酶),其能夠在長使用DNA模板和合成一小段RNA的約20個堿基后隨鏈產生。然后聚合酶III可以接管,但最終遭遇在其路徑前面合成的短RNA片段中的一個。此時聚合酶I接管,利用其5'-至3'-外切酶活性消化RNA和填充DNA中的間隙,直到達到的DNA的連續拉伸。這使得新合成的DNA的3'端和先前由聚合酶III合成的DNA的5'-末端之間的間隙。該間隙是通過DNA連接酶,使一個5'-磷酸和3'-羥基(間的共價鍵的酶填充的圖3)。DNA復制在先導鏈起始更為復雜和詳細更專門的文本進行了討論。

在DNA復制的DNA聚合酶

圖3 | DNA復制DNA聚合酶DNA聚合酶的DNA復制細菌的作用簡化表示。

DNA復制錯誤

DNA復制是不完美的。錯誤發生在DNA復制,當不正確的堿基摻入生長的DNA鏈。這導致不匹配的堿基對,或錯配DNA聚合酶有校對活性,和一個DNA修復酶已經進化糾正這些錯誤。偶爾,錯配存活并摻入到基因組中的下一個輪的復制。這些突變可具有沒有結果,它們可能會導致生物體的死亡,它們可能會導致遺傳性疾病或癌癥; 或者他們可以給機體帶來競爭優勢在其鄰國,它通過自然選擇導致進化。

轉錄

轉錄是DNA拷貝(處理轉錄)與mRNA,其承載所需蛋白質的合成的信息。轉錄發生在兩大步驟的地方。首先,前信使RNA的形成,與RNA聚合酶的酶的參與。該過程依賴于Watson-Crick堿基配對,和RNA的合成單鏈是原始DNA序列的反向互補。信使預RNA,然后“編輯”,以產生在這個過程被稱為所需的mRNA分子RNA剪接

信使預RNA形成

轉錄的機制具有這樣的平行DNA復制作為與DNA復制,必須轉錄之前發生的雙螺旋的部分退繞可以發生,而且是RNA聚合酶的酶催化這一過程。

不像DNA復制,其中兩條鏈被復制,僅一條鏈被轉錄。包含基因的鏈被稱為鏈,而互補鏈是反義鏈。在轉錄產生的mRNA是有義鏈的拷貝,但它是被轉錄的反義鏈。

核糖核苷三磷酸(國家結核病防治規劃)沿反義DNA鏈調整,與Watson-Crick堿基配對(帶U A對)。RNA聚合酶加入核糖在一起形成前體信使RNA分子是反義DNA鏈的一個區域互補。當RNA聚合酶到達基地三重被讀作“停止”信號轉錄結束。該DNA分子重新風重新形成雙螺旋。

轉錄

圖4 | 轉錄從雙鏈DNA(藍色)中的轉錄形成的前體信使核糖核酸(橙色)的簡化表示。

RNA剪接

這樣形成的前信使RNA的包含未所需蛋白質的合成內含子。信使預RNA被切碎以除去內含子,并在這個過程被稱為RNA剪接創建信使RNA(mRNA)(圖5)。

RNA剪接

圖5 | RNA剪接內含子被從前信使RNA,得到信使RNA(mRNA)剪接。

選擇性剪接

在選擇性剪接,個別外顯子或剪接或包括,產生多個不同的可能的mRNA產物。對于不同的蛋白質同種型的每個mRNA產物碼; 這些蛋白亞型在其肽序列中,因此它們的生物活性不同。據估計,人基因產物高達60%經歷選擇性剪接。可變剪接的幾種不同的機制是已知的,其中兩個在示出圖6中

選擇性剪接

圖6 | 選擇性剪接選擇性剪接的幾種不同的機制存在-的盒外顯子既可以包含在或從最終的RNA(頂部)排除在外,或兩個盒外顯子可以是互斥的(底部)。

選擇性剪接有助于蛋白質多樣性 - 一個單一的基因轉錄(RNA),可以有上千種不同的拼接圖案,所以會為成千上萬的不同蛋白質的代碼:從一個相對有限的基因組產生多樣化的蛋白質組。拼接是在遺傳調節(響應于細胞條件的剪接模式的改變改變蛋白質表達)重要。這也許并不奇怪,不正常的剪接模式可能導致疾病,包括癌癥。

逆轉錄

在反轉錄,RNA被“反轉錄”到的DNA。這個過程中,用逆轉錄酶催化的,允許逆轉錄病毒,包括人類免疫缺陷病毒(HIV),為使用RNA作為遺傳物質。逆轉錄酶人還發現在生物技術的應用,使科學家能夠RNA轉變成DNA為技術如PCR

翻譯

形成轉錄mRNA的運出細胞核,進入細胞質,核糖體(細胞的蛋白質合成工廠)。這里,它指導蛋白質的合成。信使RNA不直接參與蛋白質的合成-轉運RNA(tRNA的)需要這一點。通過該mRNA的指導蛋白質合成與tRNA的協助下,對過程稱為翻譯

核糖體是RNA和蛋白質分子的一個非常大的復合物。的mRNA(三重峰)的各三堿基拉伸被稱為一個密碼子,和一個密碼子包含特定氨基酸的信息。作為mRNA的穿過核糖體,每個密碼子與交互反密碼通過Watson-Crick堿基配對的特定轉移RNA(tRNA的)分子。此的tRNA分子攜帶在其3'末端,其被結合到生長的蛋白質鏈的氨基酸。tRNA的然后從核糖體排出。圖7示出了參與蛋白質合成的步驟。

翻譯

圖7 | 翻譯(一)和(b)的tRNA分子結合到核糖體的兩個結合位點,并通過氫鍵與mRNA; (c)該兩個氨基酸之間的肽鍵的形式,使二肽,而tRNA的分子是左不帶電荷的; (d)該不帶電荷的tRNA分子離開核糖體,而核糖體移動一個密碼子在正確的(二肽是由一個結合位點易位到其他); (五)其他的tRNA分子結合; (六)在兩個氨基酸之間的肽鍵的形式使三肽;(七)不帶電荷的tRNA分子離開核糖體。

轉移RNA

的tRNA的二維結構(轉運RNA)

圖8 | 的tRNA(轉運RNA)的二維結構。在一些的tRNA的DHU臂只有三個堿基對。

每種氨基酸都有其特殊的tRNA(或一組的tRNA)。例如,所述的tRNA為苯丙氨酸(tRNAPhe)是從不同的組氨酸(tRNAHis)。各氨基酸通過3'-OH基團連接到其的tRNA以形成與α氨基生長蛋白鏈的末端氨基酸的反應的酯,以形成蛋白質中一個新的酰胺鍵(肽鍵)合成(圖9)。酯與胺的反應通常是有利的,但反應速度在核糖體大大增加。

蛋白質合成

圖9 | 蛋白質合成與帶電的tRNA的3'末端的生長的多肽鏈的反應。的氨基酸是從的tRNA分子到蛋白質轉移。

每個轉移RNA分子具有被酶氨酰基tRNA合成酶,它增加了正確的氨基酸的不帶電荷的tRNA的3'端識別的良好定義的三級結構。修飾的核苷的存在是在穩定的tRNA結構重要。一些這些修改的示于圖10

在tRNA的修飾堿基

圖10 | 在tRNA的修飾的堿基的一些發現的tRNA的修飾堿基的結構。

遺傳密碼

遺傳密碼幾乎是普遍的。它是由核酸在所有生物體的遺傳信息傳遞的基礎。有在RNA(A,G,C和U)四種堿基,所以有64種可能的三聯碼(4 3 = 64)。理論上僅需要22碼:每個20種天然存在的氨基酸,增加一個起始密碼子和終止密碼子(以指示蛋白質序列的開始和結束)。許多氨基酸具有幾個碼(簡并性),因此,使用所有64種可能的三聯體編碼。例如精氨酸和服務各有6個密碼子,而色氨酸和蛋氨酸只有一個。沒有兩個氨基酸具有相同的代碼,但氨基酸的側鏈具有相似的物理或化學性質往往有相似的密碼子的序列,例如苯丙氨酸,亮氨酸,異亮氨酸,纈氨酸都是疏水性的,和Asp和Glu的側鏈兩個羧酸(參見圖11)。這意味著,如果在翻譯過程中選擇了不正確的tRNA(在密碼子反密碼接口由于單一堿的錯配)的misincorporated氨基酸可能具有類似的性質,以預定的tRNA分子。雖然所得到的蛋白質將具有一個不正確的氨基酸它代表的是功能性的可能性高。生物顯示“密碼子偏好”,并使用特定的密碼子的特定氨基酸比別人多。例如,在人類中的密碼子使用是與在細菌不同; 它有時可能難以在細菌中表達人蛋白因為相關的tRNA可能存在在太低的濃度。

遺傳代碼 - 三重為20個氨基酸的密碼子分配。 以及編碼蛋氨酸,AUG被用作起始密碼子,起始蛋白質的生物合成

圖11 | 遺傳代碼-三重密碼子分配為20個氨基酸。以及編碼蛋氨酸,AUG被用作起始密碼子,起始蛋白質的生物合成

在使用遺傳密碼的一個運動

基因組DNA(鏈A,編碼鏈)的一條鏈包含下列序列讀取從5'到3':

TCGT

這股將形成以下復式:

5'-TCGTA-3' 
3'-AGCAT-5'

因此在DNA(鏈B)的寫入5'-至3'-另一條鏈堿基序列是

TCGAG

基地的mRNA從書面到5'3'的DNA鏈轉錄的序列

UCGAG

由上述的mRNA編碼的氨基酸序列是

絲氨酸 - 絲氨酸 - 絲氨酸 - 精氨酸 - 停止

然而,如果DNA鏈B是編碼鏈mRNA序列將是:

UCG

和氨基酸序列將是:

絲氨酸 - 絲氨酸 - 蘇氨酸 - 精氨酸 - 絲氨酸 - 絲氨酸 - 甘氨酸 - 半胱氨酸 - 絲氨酸

擺動假說

所有特定氨基酸可用密碼子的靠近檢查發現的變化是在第三位置最大(例如,丙氨酸的密碼子是GCU,GCC,GCA和GCG)。克里克和布倫納提出單一的tRNA分子可以識別與在由于非Watson-Crick堿基對的形成與在密碼子反密碼相互作用第三基3'-端不同堿基的密碼子。這些非標準堿基對是由形狀不同·U和·G·C和術語擺動假說表明有一定程度的柔性或“擺動”是允許在核糖體這個位置。不是所有的組合都是可能的; 的“允許”的配對的例子示于圖12

擺動堿基對的結構中發現的RNA

圖12 | 擺動堿基對的結構中發現的RNA

DNA堿基,以形成擺動堿基對以及Watson-Crick堿基對的能力可導致堿基對錯配的DNA復制過程中發生的。如果不被修復的DNA修復酶,這些錯配可導致遺傳性疾病和癌癥。